상전이 창과 실험 설계

Han Qin (秦汉)

현상과 시험의 기하가 다를 때

개입이 실제로 효과가 있어도 임상시험은 음성이 될 수 있다. 언제나 표본이 작거나 기전이 거짓이어서가 아니다. 반응에 문턱이 있고, 치료군 내부의 실제 노출 깊이가 크게 다르며, 분석이 이를 “배정됨/배정되지 않음”이라는 두 값으로만 처리하면 문턱을 넘은 사람의 신호가 넘지 못한 사람에게 희석된다.

용량–반응 분석, change-point 회귀, 적응적 강화 설계, 실행 충실도 연구는 이미 문턱을 다룬다. 이 글이 추가하는 질문은 문턱의 위치만이 아니다. 문턱에 이르는 거리와 문턱 뒤 효과가 확립되는 거리가 대칭인가. 앞이 훨씬 길다면 표본 수를 늘리는 것만으로 효과량 자체를 되살릴 수 없다.

세 구간과 비대칭비

상태 공간의 침투 깊이를 z, 순효과가 0을 넘는 반전점을 F, 완전한 효과가 자리 잡는 확립점을 E, 최대 효과를 δ라고 하자.

g(z)=0, z<F. g(z)=δ(z−F)/(E−F), F≤z<E. g(z)=δ, z≥E.

F 앞의 발아 구간에서는 미시적 교란이 이미 있어도 거시 순효과는 0이거나 음수일 수 있다. F와 E 사이에서 효과가 빠르게 오른다. E 뒤에서는 최대 효과가 안정된다. 비대칭비는 r=F/(E−F)다. r=1이면 두 거리가 같고, r≫1이면 문턱까지는 길지만 넘은 뒤 확립은 짧다.

치료군에서 문턱을 넘은 비율은 π_cross=P(Z_i≥F|treated)다. Z가 평균 μ인 지수분포라면 π_cross=exp(−F/μ). 전체 창의 폭이 같을 때 r이 커지면 F가 멀어지고 실제 정보를 주는 사람이 급격히 줄어든다.

ZFCρ에서 발견된 하나의 수치 예

ZFCρ의 정수 복잡도는 successor를 쓰는 가법 경로와 인수분해·재결합의 승법 경로를 비교한다. 소인수 개수 Ω로 층화하면 여러 지표가 한 번에 바뀌지 않고 창을 이룬다. 승법 경로가 다수에서 이기기 시작하는 지점이 Ω≈2.75, 스펙트럼 peak가 3.14, 완충이 임계 아래로 가는 곳이 3.71, 순이득이 양수로 뒤집히는 반전이 3.79, 가법 경로의 국소 경쟁력이 끝나는 확립이 4.01이다.

발아에서 반전까지는 3.79−2.75=1.04, 반전에서 확립까지는 4.01−3.79=0.22다. 따라서 r≈4.7, 대략 5가 나온다. 이는 ZFCρ 체계 안의 수치 결과이지 자연의 보편 상수가 아니다. 다른 분야로 옮길 수 있는 약한 가설은 일부 구–창발 체계에서 r이 1보다 훨씬 클 수 있다는 것이다. 분야별 r은 독립적으로 측정해야 한다.

신호 희석 정리

Y_i=g(Z_i)+ε_i, ε_i~N(0,σ²)라 하자. 이진 배정과 이진 분석에서 ITT 평균처리효과는 E[g(Z)|treated]−E[g(Z)|control]이다. 대조군의 Z가 0에 가깝다면 E[g(Z)|treated]가 된다. 치료군 가운데 π_cross만 F를 넘으므로 발아 구간의 0 효과가 신호를 체계적으로 낮춘다.

n을 늘리면 낮아진 평균을 더 정밀하게 추정할 뿐 희석률은 바꾸지 않는다.
사전에 F를 넘었다고 정의된 집단의 평균 효과는 δ에 가까워야 한다.
노출이 높은 사람이 선택된 소규모 연구는 강하게 보이고, 큰 RCT는 모집단의 낮은 π_cross로 돌아가 “유망하지만 근거 부족” 패턴을 만들 수 있다.

원문의 Monte Carlo 예에서는 r=5, 침투 깊이 0.3, 팔당 500명일 때 실제 d=0.8인데 이진 분석의 power가 9.3%, time-in-zone 분석은 97.7%였다. 이는 구조를 보여 주는 계산 예이지 모든 치료의 검증이 아니다.

적용 조건과 인과 추론의 경계

네 조건이 함께 필요하다. 반응 함수에 문턱이 있어야 한다. 치료군의 실현 노출이 이질적이어야 한다. 연구가 연속 노출을 측정하거나 활용하지 않아야 한다. 결과가 직접 작동 층이 아니라 더 높은 창발 층에서 측정되어야 한다. 선형 용량 반응, 표준화된 수술 절차, 모든 사람이 같은 생물학적 깊이에 도달한 경우에는 이 정리가 맞지 않는다.

time-in-zone은 무작위 배정 뒤에 생기는 변수다. 이를 치료 배정 대신 주 분석에 넣으면 인과 식별을 잃을 수 있다. 정당한 사용은 ITT 옆의 기전적 2차 분석, 노출 강도를 설계 단계에서 무작위화하는 적응적 적정, 명시된 가정 아래 CACE 또는 principal strata 분석이다. 생존하거나 잘 순응해야 zone에 오래 있을 수 있다면 immortal time bias도 시간가변 모형이나 landmark 분석으로 처리해야 한다.

설계를 어떻게 바꿀 것인가

배정 여부뿐 아니라 후보 F 위에서 보낸 누적 시간을 측정한다.
측정 간격을 짧은 F–E 거리에 맞춘다. 행정 편의에 맞춘 간격은 전이를 통째로 놓칠 수 있다.
무효 결론 전에 몇 명이 F를 넘었고 얼마나 유지했는지 공개한다.
대규모 RCT 전에 소규모 고밀도 추적과 분절 회귀로 F, E와 r을 추정한다.

같은 논리는 독성에도 적용된다. 3상에서 대부분 독성 문턱을 넘지 않아 안전해 보였지만 실제 세계의 장기 노출이 더 많은 사람을 넘게 만들 수 있다. 효능과 안전 모두 ‘충분한 실현 노출’을 확인해야 한다.

반증 가능한 네 예측

조건을 만족하는 분야에서 사전 정의된 crosser의 효과량은 최대 효과에 가까울 것이다. 연속 노출 또는 threshold 모형은 이진 분석보다 설명력이 높을 것이다. 구–창발 체계의 r은 1보다 큰 쪽으로 치우칠 것이다. 확인된 노출 뒤에도 음성인 시험이야말로 기전을 강하게 부정할 것이다. 반대로 prospective crosser도 효과가 없고, time-in-zone이 아무 설명력을 더하지 않으며, 여러 분야의 r이 1 주변에 대칭적으로 모인다면 이 틀의 적용 범위를 줄여야 한다. 이 방법은 개입을 구제하지 않는다. 정확한 층위에서 반증하라고 요구한다.