Phasenübergangsfenster und Versuchsplanung

Han Qin (秦汉)

Wenn eine wirksame Intervention unsichtbar bleibt

Eine negative Studie kann eine unwirksame Intervention anzeigen. Sie kann aber auch eine Geometrie messen, zu der ihr Design nicht passt. Wenn Wirkung erst nach Überschreiten einer Schwelle einsetzt, die tatsächlich erreichte Exposition innerhalb der Behandlungsgruppe stark variiert und die Analyse nur „zugeteilt“ gegen „nicht zugeteilt“ vergleicht, verdünnen Personen unterhalb der Schwelle das Signal der tatsächlichen Responder.

Dosis-Wirkungs-Modelle, Change-Point-Verfahren, adaptive Enrichment-Designs und Forschung zur Umsetzungstreue bearbeiten Teile dieses Problems. Die zusätzliche Frage lautet: Sind die Wege auf beiden Seiten der Schwelle gleich lang? Ist der Weg vom Beginn bis zum Umschlag viel länger als der Weg vom Umschlag bis zur vollen Wirkung, wird Signalverdünnung strukturell. Mehr Stichproben schätzen dann einen bereits verdünnten Mittelwert genauer; sie stellen dessen verlorene Größe nicht wieder her.

Drei Definitionen

Sei z die Eindringtiefe einer Person in einen relevanten Zustandsraum, F der Umschlagspunkt, E der Etablierungspunkt und δ der maximale wahre Effekt. Die Antwortfunktion sei

g(z)=0 für z<F; g(z)=δ(z−F)/(E−F) für F≤z<E; und g(z)=δ für z≥E.

Vor F kann es mikroskopische Veränderungen geben, ohne dass die makroskopische Nettowirkung positiv wird. Zwischen F und E wächst sie an, danach ist sie etabliert. Die Asymmetrie wird durch

r = F/(E−F)

gemessen. r=1 ist symmetrisch, r≫1 bedeutet eine lange Keimungs- und kurze Etablierungsstrecke. Der Anteil der Behandelten, die den Umschlag wirklich erreichen, lautet π_cross=P(Z_i≥F | behandelt). Bei exponentiell verteilter Tiefe Z~Exp(μ) ist π_cross=exp(−F/μ). Mit wachsendem F schrumpft also die wirksame Teilgruppe schnell.

Der mathematische Ausgangspunkt in ZFCρ

Im ZFCρ-Modell misst ρ_E(n) die minimale Darstellungskosten eines Integers durch Nachfolger- und multiplikative Zerlegungspfade. Nach der Zahl Ω seiner Primfaktoren geschichtet, zeigt die dynamische Rekursion einen Übergang von einer durch Nachfolger dominierten ungeordneten Phase zu einer multiplikativ dominierten geordneten Phase. Mehrere unabhängige Indikatoren wechseln nicht am selben Punkt.

Signal	Ω ungefähr	Interpretation
P(J>0)=50%	2,75	Keimung: Multiplikation gewinnt erstmals bei der Mehrheit.
Spektrales Maximum z/√j	3,14	Die Abschirmung beginnt die additive Trägheit zu bremsen.
w_shielded=2/3	3,71	Der Le-Chatelier-Puffer verliert seine Dominanz.
E[A]=0	3,79	Der Nettoeffekt wechselt das Vorzeichen.
h(Ω)=0	4,01	Die geordnete Phase ist etabliert.

Von Keimung bis Umschlag beträgt der Abstand etwa 1,04, von Umschlag bis Etablierung 0,22; daraus folgt r≈4,7, gerundet etwa 5. Dieser Wert gilt zunächst nur im ZFCρ-System. Die allgemeinere Hypothese lautet r≫1 in vielen Konstrukt-Emergenz-Systemen. Sie ist eine empirisch zu prüfende Übertragung, kein bereits bewiesenes Naturgesetz.

Der Signalverdünnungssatz

Für Y_i=g(Z_i)+ε_i mit ε~N(0,σ²) ist der Intent-to-treat-Effekt ATE=E[g(Z)|behandelt]−E[g(Z)|Kontrolle]. Liegt die Kontrollgruppe nahe z=0, bleibt der Mittelwert der Behandelten. Nur π_cross trägt aber eine positive Schwellenwirkung; die übrigen Personen verdünnen sie. Je größer r und je geringer die Tiefe, desto weiter fällt der beobachtete Effekt unter δ.

Eine größere Stichprobe senkt den Standardfehler, nicht die Verdünnung. Eine nachträglich definierte Gruppe oberhalb F kann dagegen einen Effekt nahe δ zeigen. Das erklärt, warum kleine, selektive Studien oder „best responder“-Analysen positiv erscheinen, während große pragmatische Studien negativ werden. Es beweist die Intervention nicht: Nachträgliche Selektion kann verzerren und muss prospektiv bestätigt werden.

In einer Monte-Carlo-Konfiguration mit r=5, wahrer Effektgröße d=0,8, geringer Tiefe und 500 Personen pro Arm lag die Power der binären Analyse bei 9,3 Prozent, die eines Time-in-Zone-Modells bei 97,7 Prozent. Das Ergebnis demonstriert den Mechanismus unter Modellannahmen; es ist kein allgemeiner empirischer Effektwert.

Wann das Modell gilt

Vier Bedingungen müssen zusammentreffen: eine echte Schwellenantwort; stark heterogene realisierte Exposition; fehlende oder ungenutzte kontinuierliche Expositionsmessung; und ein Endpunkt auf einer emergenten Ebene, während die Intervention auf einer tieferen Konstruktebene ansetzt. Gleichförmig ausgeführte Eingriffe, annähernd lineare Dosiswirkungen oder direkte Messungen der Zielgröße fallen nicht ohne Weiteres darunter.

Time-in-zone ist zudem eine Variable nach Randomisierung. Sie darf die primäre ITT-Analyse nicht naiv ersetzen, weil Adhärenz, Gesundheit und Überleben sie verzerren können. Geeignet sind mechanistische Sekundäranalysen, randomisierte Expositionsziele, Instrumentvariablen- oder Principal-Stratification-Ansätze und zeitvariable Modelle. Auch immortal-time bias muss ausdrücklich behandelt werden.

Konsequenzen für das Design

Vor einer großen Studie sollte dichte Pilotmessung den möglichen Change Point und r schätzen.
Die Messfrequenz muss zur kurzen Strecke F→E passen, nicht nur zur administrativen Bequemlichkeit.
Neben Zuteilung sollte die kumulierte Zeit oberhalb einer vorab begründeten Schwelle analysiert werden.
Eine negative Mechanismusaussage ist erst stark, wenn ausreichend viele Personen die Ziel-Exposition nachweislich erreicht und lange genug gehalten haben.
Dasselbe gilt für Sicherheit: Eine lange toxische Keimungsphase kann Langzeitrisiken in einer kurzen Studie verdecken.

Ein RCT in der metabolischen Onkologie kann beispielsweise „ketogene Ernährung“ zuteilen, obwohl der tatsächliche Glukose-Keton-Index stark streut. Dann ist die relevante Frage nicht nur, wer im Interventionsarm war, sondern wer wie lange einen begründeten Zielbereich erreichte. Bleibt der Versuch auch unter verifizierter Exposition negativ, stärkt das die Falsifikation. Bleibt die Exposition aus, wurde vor allem die Umsetzung getestet.

Prüfbare Reichweite

Das Modell sagt voraus, dass kontinuierliche Time-in-Zone- oder Schwellenmodelle unter den genannten Bedingungen binäre Modelle systematisch übertreffen; dass r in vielen Konstrukt-Emergenz-Systemen größer als eins ist; und dass „best responder“ in großen negativen Studien stärkere Effekte zeigen. Publication bias, Messfehler und post-hoc-Selektion sind konkurrierende Erklärungen. Nur prospektive Schwellen, unabhängige Replikation und saubere Kausalanalyse können sie trennen.